Новости науки 03.07.02. Найдены новые функции белка, отвечающего за устойчивость опухолевых клеток к лекарствам.

Р-гликопротеин (p-gp) в норме отвечает за удаление чужеродных потенциально токсичных веществ путем их активной (т.е. требующей затрат энергии) выкачки из клетки. При опухолевой трансформации (особенно это относится ко всем видам рака крови - гемобластозам), а также в процессе лечения химиопрепаратами количество p-gp в клетке может резко возрасти. Это один из самых распространенных способов, с помощью которого клетки опухоли "борются за выживание" и в результате оказываются нечувствительны к терапии. До недавнего времени полагали, что эффективность защиты с помощью p-gp определяется только лишь его способностью удалять препараты из клетки. Теперь, однако, появились данные о других механизмах участия p-gp в регуляции нормального и опухолевого кроветворения.

Чтобы эффективно воздействовать на раковую клетку, химиопрепараты [их иногда называют также цитостатиками от цито (греч.) - клетка; статос (греч.) - стоЯщий, то есть "останавливающие клеточный рост"] должны проникнуть в клетку, связаться с определенной молекулой - мишенью и запустить процесс клеточной гибели (апоптоза, см. новость от 26.06.02). Каждый из этих этапов может блокироваться в клетке опухоли путем отбора тех клонов (клон - потомство какой- либо одной клетки), в которых произошли соответствующие генетические изменения (мутации). Кроме того, раковая клетка может приобрести способность химически преобразовывать цитостатики таким образом, чтобы они перестали быть для нее токсичными, или снижать содержание молекул-мишеней в цитоплазме (внутри клетки). Наконец, существует множество возможностей блокировать программу апоптоза. Все эти стратегии преследуют лишь одну цель - выжить под напором неблагоприятных факторов среды, которыми для опухоли являются химиопрепараты.

Белки MDR (от англ. MultiDrug Resistance - множественная лекарственная устойчивость) - это первый форпост в системе обороны раковой клетки (см. рисунки).

Рис.1. Схема участка мембраны нормальной клетки.

Рис. 2. Мембрана опухолевой клетки. Белки суперсемейства MDR показаны темно-коричневым цветом.

Некоторые из них, такие как p-gp, выкачивают цитостатики из клетки наружу. При этом они могут различать множество видов чужеродных веществ, обусловливая, таким образом, устойчивость к целому ряду цитостатиков, несхожих по структуре и образу действия [1]. Другие, такие, как LRP (lung resistance protein), перераспределяют опасные вещества внутри клетки, защищая от них те клеточные отделы, в которых находятся молекулы - мишени. Механизм действия третьих, таких как TAP, пока не изучен.

P-gp был первым из открытых молекул суперсемейства белков лекарственной устойчивости. Традиционно считалось, что основное его предназначение - "выбрасывать" опасные соединения вон из клетки. Однако при генетическом моделировании, когда содержание p-gp в клетке было искусственным образом повышено, оказалось, что он может защищать опухоль не только от химических веществ, но и от облучения ультрафиолетом, обеднения факторами роста и некоторых других стимулов [2], что невозможно было объяснить только лишь "насосной" функцией p-gp. Таким образом ученые пришли к выводу, что p-gp может отвечать и за блокировку программы апоптоза в клетке опухоли.

Вторым интересным моментом в истории p-gp стало известие о том, что, кроме раковых клеток, p-gp с высокой интенсивностью может синтезироваться в клетках - предшественницах кроветворения, и особенно в "стволовых" клетках (это те клетки, из которых может произойти любая клетка крови - эритроцит, лимфоцит и т.д.). Когда исследователи искусственно ввели ген p-gp в стволовую клетку мыши и пересадили ее подопытным животным, это неожиданно привело к раку крови [3]. Так стало ясно, что функция p-gp не ограничивается простым удалением чужеродных веществ, а является более сложной и комплексной. Хотя конкретные молекулярные механизмы его влияния на апоптоз и деление нормальных клеток неясны, стало очевидным, что роль p-gp - не только "клеточный насос", но также важная регуляторная молекула, которая принимает участие в процессе клеточного роста и регулирует клеточную смерть.

[1] Dalton WS. Is p-glycoprotein a potential target for reversing clinical drug resistance? Curr. Opin. Oncol. v. 6, p. 595-600 (1994).
[2]. Johnstone RW, Cretney E, Smyth MJ. P-glycoprotein protects leukemia cells against caspase-dependent, but not caspase-independent, cell death. Blood, v. 93, p. 1075-1085 (1999).
[3] Bunting KD. ABC transporters as phenotypic markers and functional regulators of stem cells. Stem Cells., v. 20, p. 11-20 (2002).

перейти к началу страницы